礼来公司(Lilly）的小分子GLP-1R激动剂1类新药奥氟格列隆片(Orforglipron)，又翻译成奥格列隆或者奥格列龙，奥格列隆是一款非肽类、小分子口服GLP-1受体激动剂，对饮食或饮水没有限制。最高剂量orforglipron（36mg组）平均体重下降10.4kg（10.5%）。

礼来（Eli Lilly）近日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）与第84届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上同步公布的Ⅲ期注册项目 ATTAIN-2 与 ACHIEVE-3 完整数据，首次以同行评议形式确认了口服、每日一次的小分子 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）orforglipron 在“双重代谢负担”人群中的疗效与安全性边界。两项研究合计纳入 2 700 余例受试者，覆盖 BMI ≥27 kg·m⁻² 合并 2 型糖尿病（T2DM）及仅 T2DM 人群，随访周期分别为 72 周与 52 周，主要终点为体重变化百分比及糖化血红蛋白（HbA1c）降幅，关键次要终点包含腰围、收缩压、脂质谱与患者报告结局（PRO）。

一、ATTAIN-2：肥胖合并 T2DM 的“难治”人群获得 10% 量级体重获益  

设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，n=1 032，基线平均 BMI 34.8 kg·m⁻²，HbA1c 8.0%，糖尿病病程 8.3 年。  

给药：orforglipron 3 mg→36 mg 滴定组、匹配安慰剂组，均叠加生活方式干预。  

结果（72 周，估计目标策略）：  

- 体重：36 mg 组平均下降 10.4 kg（10.5%），安慰剂校正净获益 −8.1 kg（−8.3%，P<0.001）；≥10% 体重应答率 56.3% vs 9.6%。  

- 血糖：HbA1c 绝对降幅 1.8%，安慰剂校正 −1.5%；达标率（HbA1c <7%）73% vs 22%。  

- 代谢综合征组分：腰围 −9.1 cm，SBP −6.7 mmHg，TG −18%，HDL-C +8%，均达到显著差异。  

- 安全性：总体不良事件（AE）发生率 87% vs 82%，因 AE 停药率 11% vs 3%；胃肠道（GI）相关 AE 76% vs 32%，以轻-中度恶心、腹泻为主，呈前 12 周剂量递增期集中出现、此后递减的典型 GLP-1 类时间曲线。未观察到胰腺炎、甲状腺 C 细胞增生或严重低血糖信号。肝肾功能、心电图、降钙素全程无临床意义偏移。

二、ACHIEVE-3：首次头对头击败口服司美格鲁肽，实现“血糖-体重”双终点优效  

设计：随机、开放标签、阳性对照、平行组，n=1 704，基线 HbA1c 8.4%，BMI 31.6 kg·m⁻²，二甲双胍单药或联合 SGLT-2i/磺脲背景。  

对照：orforglipron 12 mg、36 mg 每日一次 vs 口服司美格鲁肽 7 mg、14 mg 每日一次（诺和诺德 Rybelsus®）。  

主要终点（52 周）：  

1. HbA1c 变化：orforglipron 36 mg 组 −2.2%，司美格鲁肽 14 mg 组 −1.4%，差异 −0.8%（95%CI −0.96 to −0.64，非劣及优效 P<0.001）。  

2. 体重变化：orforglipron 36 mg 组 −9.2%（−19.7 lb），司美格鲁肽 14 mg 组 −5.3%（−11.0 lb），差异 −3.9%（相对增幅 73.6%）。  

关键亚组：基线 BMI ≥35 kg·m⁻² 者，orforglipron 36 mg 体重降幅达 11.4%，提示小分子 GLP-1RA 在高 BMI 人群存在“体重放大”效应。  

其他代谢指标：orforglipron 36 mg 组腰围 −8.4 cm，SBP −5.9 mmHg，Lp(a) −15%，高敏 CRP −42%，均显著优于对照。  

安全性：两组 GI AE 谱相似（恶心 39% vs 35%，腹泻 21% vs 18%），但 orforglipron 组轻-中度呕吐发生率略高（13% vs 8%）；降钙素、甲状腺超声、淀粉酶/脂肪酶无组间差异；胆囊事件（<0.5%）及轻度注射部位反应（仅参照组）发生率均低。

图片来源：礼来官微

三、机制与临床定位：小分子 GLP-1RA 的“口服便利性+注射级疗效”突破  

orforglipron 采用礼来与 Chugai 联合开发的“非肽类、偏向性（biased）GLP-1R 激动剂”平台，分子量 <700 Da，可在空腹状态下经被动扩散迅速吸收，Tmax 1 h，绝对生物利用度 ≈35%，半衰期 24–30 h，支持每日一次给药且不受进食限制。体外实验显示，其在 cAMP 信号通路与 β-arrestin 招募间呈 β-arrestin 偏向，可能部分解释高剂量仍保持可耐受 GI 谱。  

相对于肽类口服司美格鲁肽需借助吸收促进剂 SNAC 且需空腹 6 h，orforglipron 服药窗口更宽，患者依从性潜力更高；相对于注射型 GLP-1RA，其免注射、免冷藏的优势可大幅降低治疗启动与维持门槛，尤其适用于需长期体重管理的基层及远程医疗场景。

四、监管与上市展望  

礼来已于 2024 Q4 向 FDA 滚动递交 orforglipron 用于肥胖与 T2DM 的 NDA，并同时启动欧盟、日本、中国的全球注册申报。鉴于 ATTAIN-2 与 ACHIEVE-3 均达到主要与关键次要终点，且未发现新的安全性信号，行业预测 FDA 将在 2025 H2 完成审评。若获批，orforglipron 将成为首个“口服小分子 GLP-1RA”，与替尔泊肽（tirzepatide）形成“注射-口服”全谱布局，礼来有望进一步巩固其在代谢领域的龙头地位。

五、对临床实践的影响  

1. 治疗序位：对需兼顾减重与降糖的 T2DM 合并肥胖患者，orforglipron 36 mg 提供了与注射 GLP-1RA 同量级的体重获益，却无需注射，可作为“早期强化”选项。  

2. 体重管理：在 FDA 已批准的肥胖适应症路径下，orforglipron 10% 级别的减重幅度接近袖状胃切除术（10–15%）的低-中段区间，为拒绝或不适合手术的患者提供替代方案。  

3. 支付与可及：小分子化药工艺路线相对简单，成本低于肽类，未来若进入医保目录，有望缓解 GLP-1 类“高价+供应紧张”困局，推动全球肥胖/糖尿病治疗渗透率提升。

结语  

ATTAIN-2 与 ACHIEVE-3 的数据共同证实，orforglipron 在“最难减重”的 T2DM 合并肥胖人群中实现了体重 −10%、HbA1c −2% 级别的双重突破，并在头对头研究中击败目前唯一的口服 GLP-1RA 司美格鲁肽。随着全球监管审评的推进，orforglipron 有望重新定义“口服”与“注射”代谢治疗的边界，为亿万患者带来更便捷、可负担且疗效可期的长期管理方案。